Um acidente automobilístico na estrada Mulholland Drive, em Los Angeles,
dá início a uma complexa trama que envolve diversos personagens. Rita
(Laura Harring) escapa da colisão, mas perde a memória e sai do local
rastejando para se esconder em um edifício residencial que é
administrado por Coco (Ann Miller). É nesse mesmo prédio que vai morar
Betty (Naomi Watts), uma aspirante a atriz recém-chegada à cidade que
conhece Rita e tenta ajudar a nova amiga a descobrir sua identidade. Em
outra parte da cidade o cineasta Adam Kesher (Justin Theroux), após ser
espancado pelo amante da esposa, é roubado pelos sinistros irmãos
Castigliane.
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